艾米丽，一个活泼可爱的小女孩，本来可以无忧无虑的度过童年。然而，厄运却悄然降临。5岁时，她被确诊为急性淋巴细胞白血病。体内的癌细胞在她体内野草般扩散，她不得不立即接受化疗。首轮化疗差点让艾米丽失去双腿！更不幸的是，所有的化疗药物对她的病情缓解毫无作用，计划中的骨髓移植手术迟迟不能进行。这时，艾米丽病情又发作了，医生也无能为力。

死马当活马医，她的父母接受了医生提议的一种从未使用过的创新性免疫细胞疗法——CAR-T细胞疗法。通过治疗，奇迹发生了，艾米丽体内原本肆虐的癌细胞迅速被清除殆尽。现在过去五年了，通过复查，艾米丽体内仍然没有任何癌细胞。

艾米丽作为第一个CAR-T细胞疗法受试者，她的康复使人们在对抗癌症这一隐性又无处不在的恶魔战争中，看到了扭转局面的新曙光。下面我们就来看看这道曙光是怎样拨开氤氲发出光热的。

CAR-T细胞疗法的原理在于经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，其效应T细胞具有高效的靶向性、杀伤活性和持久性，可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。

按此治疗原理，我们来看艾米丽当初接受治疗的过程：抽取血液，提取血液内白细胞，对白细胞进行改造，教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤，改造后的白细胞又重新输回艾米丽体内。

T细胞是一种通常用于击退病毒和细菌的白细胞，提取艾米丽血液中的白细胞目的是让其作为CAR的承载体。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），CAR在对T细胞实行“教”的环节后，表达CAR的T细胞便可识别并结合肿瘤抗原。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，当培育数量达到足够多时将白细胞回注入患者体内，进而攻击肿瘤细胞，直至清除。

这项惊动抗癌界的CAR-T细胞疗法并不是一夜之间就出现的，它经历了长期的研究和开发。

20世纪80年代晚期，以色列化学家兼免疫学家伊萨哈开发了第一种CAR-T细胞。

1990年，他来到美国与罗森伯格合作研究靶向人体黑素瘤的嵌合抗原受体。伊萨哈和罗森伯格以模块设计的方式构建了CAR-T细胞，包括一种细胞外的特异性靶向癌细胞的抗体，后来增加了一种能加强CAR-T细胞活动的胞内共刺激信号域，使T细胞能更快地增殖并杀死癌细胞。基于这项工作，学术界和制药业的研究者开始针对模块设计中的每一个部分进行了开发和改进。

CAR-T疗法作为“免疫疗法”的第五代，是目前免疫疗法中最前沿的技术之一。

随着CAR-T细胞疗法技术的发展，艾米丽的抗癌胜利已不再是个例。

根据自然医学（Nature medicine）2008年的报道，首次临床应用CAR-T细胞治疗的11例患纤维神经瘤的儿童，6例获得好转。

2011年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员首次成功利用CAR-T细胞疗法治愈两名晚期淋巴细胞白血病患者。

2013年12月，美国已有59名复发难治白血病患者接受了CAR-T细胞疗法，其中25人体内已检查不到癌细胞，完全缓解率达到40%。

2014年10月，费城儿童医院（CHOP）的June教授所带领的小组临床试验报道显示，30名复发难治白血病患者接受了CAR-T细胞疗法，其中有27名得到完全缓解，完全缓解率达到90%。

另外，Juno公司的JCAR015一期临床数据显示，CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病人身上的完全缓解率是87%。也就是说87%的患者治疗后找不到癌细胞了，好了。

可是被治“好”了的肿瘤患者，我们也不知道这所谓“好”能维持多久。毕竟CAR-T的临床试验数据仅仅从2008年开始，算下来，被治“好”的患者中最幸运的目前也只知道多活了7年。那其他不幸运的呢？

我们来看看MSKCC肿瘤中心的研究者发表的第一个二代CAR-T研究报道：MSKCC肿瘤中心的22个接受过CAR-T治疗的患者中，平均患者生存时间为9个月。而另外一家UPenn肿瘤研究中心的30名接受CAR-T治疗的急性淋巴细胞白血病患者，6个月后仍然活着的概率是78%。而NCI研究中心的20个患者5个月白血病不复发率为79%。  

CAR-T细胞疗法并不能保证肿瘤患者的存活时间，这与该疗法面临的技术问题息息相关。

目前，CAR-T细胞疗法在技术上面临着例如细胞因子风暴、靶向/脱靶毒性、神经毒性以及实体瘤效果较差等问题。

细胞因子风暴的出现是由于CAR-T技术杀死肿瘤细胞的效果太强引起的。CAR-T在短时间内大量清除肿瘤细胞的时候会在局部产生炎症反应，释放出大量的细胞因子，被称为“细胞因子风暴”。“细胞因子风暴”出现时患者表现为发热、心动过速、血压下降等，严重的患者会脏器的功能会衰竭。

至于脱靶毒性，在CTL019的治疗中，所有有效的患者均会出现脱靶毒性，其后果是患者长期出现B细胞发育不全症状。B细胞发育不全将导致患者反复受感染。

神经毒性是另外一个需要重视的问题。研究发现，高肿瘤负荷以及CAR-T细胞在体内的大量增殖是导致严重神经毒性的主要原因。神经毒性易使患者患上脑病，出现脑病时，患者的表现为意识模糊，不会说话，抽搐。此副作用出现的概率为25-47%。

由于技术的局限，CAR-T细胞疗法目前仅在难度较小的如白血病等血液肿瘤的治疗上有实质性突破，实体性肿瘤的攻克道路仍然十分漫长。

虽然CAR-T细胞疗法在技术上面临着诸多问题，但专家认为，通过技术的不断改进，这些问题最终都可能被克服。例如最初的细胞因子风暴，诺华公司的CTL019临床上使用IL-6受体拮抗药物tocilizumab即可缓解症状。尽管现在临床试验中细胞因子风暴仍然是较为严重的现象，但是已经基本上得到了控制，不再引起致命危险。

除了技术问题，CAR-T细胞疗法作为一种个性化的治疗，对每个病人进行特定的治疗会造成治疗价格过高和疗效不确定性。尤其是疗效的不确定性，可能在某些患者身上能够发生奇迹，而在另一些患者身上却毫无反应。由于来自不同的病人，每批T细胞的质量可能参差不齐，其他科学和生产变量均会使结果难以预料。

因此，接受CAR-T细胞疗法的基本上都是难治性、复发性或者晚期的患者，复发率较高的肿瘤患者。

尽管困难重重，CAR-T细胞疗法却在相对短的时间内有了长足发展，并切实在临床患者身上起到了疗效。而且根据临床实验的报告来看，利用CAR-T细胞消除肿瘤仍然是目前最有效的抗肿瘤手段之一，这足以显示CAR-T细胞疗法潜力巨大。

所以我们有理由相信，这几年仅仅是CAR-T细胞疗法开端，未来还会有怎样的发展，我们拭目以待。